NF-KB在結腸癌組織中的表達及兩者之間的關系(上)
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論文類別：醫藥學論文>臨床醫學論文
論文作者：賴敏,何曉彬
上傳時間：2011-4-1115:25:00
【摘要】NF-KB存在於體內多種細胞中，活化後能與許多基因啟動子區域的固定核苷酸序列結合而啟動基因轉錄，參與多種疾病的發病過程，不僅與細胞的增殖、雕亡、生長分化、細胞周期及機體的免疫應答狀態有關，而且還與腫瘤的發生發展和浸潤轉移有密切關系。提示NF-KB可以作為腫瘤防治新的靶點。特異性地對NF-KB的抑制可有效抑制腫瘤的發展，改善腫瘤的預後。抑制NF-KB的轉錄活性，可抑制結腸癌細胞增殖、促進雕亡及逆轉化療藥物的耐藥性，以NF-KB作為靶點來探索解決腫瘤的耐藥問題已成為研究新熱點。本文綜述了NF-KB在結腸癌中的作用。
【關鍵詞】NF-KB，細胞增殖，細胞雕亡，腫瘤防治，耐藥性
核轉錄因子KB(nuclearfactorkappaB，NF-KB)是Sen和Baltimore首先從B淋巴細胞核提取物中檢測到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子KB序列(5’GGGACTITCC3’)特異結合的核蛋白因子。NF-KB存在於體內多種細胞中，活化後能與許多基因啟動子區域的固定核苷酸序列結合而啟動基因轉錄，參與多種疾病的發病過程，不僅與細胞的增殖、雕亡、生長分化、細胞周期及機體的免疫應答狀態有關，而且還與腫瘤的發生發展和浸潤轉移有密切關系[1-3]。本文現對NF-KB及其在結腸癌中的作用作一綜述。
1.NF-KB及其抑制性蛋白概述
NF-KB是一類廣泛存在具有多項調節功能的核轉錄因子，可以以二聚體或異二聚體的形式存在，最常見的是以p50/p65異二聚體形式存在於細胞質中，其幾乎存在於體內所有細胞中，而NF-κB2所構成的二聚體在體內含量較少，但其對於淋巴器官形成及調節B細胞功能起著重要作用。大多數NF-KB蛋白N末端都有一個高度保守、由300個氨基酸組成的Rel同源性結構域(Relhomologydomain，RHD)，負責與DNA結合、二聚體化及與NF-KB抑制性蛋白(inhibitorκB，IKB-)家族成員相互作用。
IKB-是一類基因家族，包括IκBα、IκBβ、IκB、IκBγ、Bcl-3以及NF-κB1、NF-κB2的前體P105、P100，其功能主要是抑制NF-KB的活化。IκB具有特征性的多個錨蛋白重復結構，靜息狀態下IκB可通過錨蛋白重復結構與NF-KB的RHD結合，使NF-KB處於失活狀態。正常狀態下，NF-KB與其調節蛋白IKB-結合後以非活性形式存在於細胞質中，在IKB激酶(IKK)作用下，IKB-可發生32、36位絲氨酸磷酸化而降解，並與NF-KB分離，此時NF-KB可以轉位進入細胞核內與靶基因啟動子結合，迅速誘導靶基因mRNA的合成，參與感染、炎癥、免疫反應的調節[4]。
2.結腸癌
結腸癌是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一，病因和發病機制目前不完全清楚，其發生率在消化道腫瘤中僅次於胃癌和食管癌，近二十年來由於飲食結構的變化，其發病率在逐漸增加，同時發病趨向年輕化，因此對於結腸腫瘤的發生、發展的研究引起眾多學者的興趣。
3.NF-KB與結腸癌之間的關系
研究認為，NF-KB參與了多種調控雕亡基因和增生相關基因的轉錄，調控著腫瘤的發生發展。
3.1NF-KB表達與結腸癌NF-KB是由p50和p65形成的異二聚體，靜息狀態時與抑制蛋白IKB-結合形成三聚體，以無活性方式存在於胞質中。當細胞受到外界信號(如LPS、TNF-a等)刺激時，IKB-發生磷酸化並降解，NF-KB被激活，移位進入細胞核內;其亞基與靶基因特定部位結合，啟動相關基因的轉錄，高效誘導多種細胞因子、黏附分子和急性期反應蛋白的表達，後者又進一步活化NF-KB，並形成反饋調節，使炎癥不斷放大。大量的研究提示NF-KB和COX-2有密切聯系。COX是催化花生四烯酸產生前列腺素(prosta.glandins，PGs)的限速酶，在人體內主要存在COX-1(結構型)和COX-2(誘導型)2種亞型。COX-2呈誘導性表達，正常生理狀態下多數組織內檢測不到，在生長因子、細胞因子、炎性介質、細菌內毒素和激素等刺激因素作用下表達迅速上調，只發現於某些細胞中(如胃上皮細胞、腸黏膜細胞、血管內皮細胞等)，其催化產生的PCs在炎癥反應中發揮重要作用。Buskens等[5]用免疫組化法檢測結腸癌和正常結腸組織中COX-2的表達情況，其結果顯示結腸癌組織中COX-2過度表達，而正常結腸組織中COX-2全部表達陰性。NF-KB持續表達則可能導致COX-2過度表達，引起腸黏膜細胞過度增生，成為結腸癌形成的早期事件並在結腸癌的浸潤和轉移中起到重要作用。
此外，基礎和臨床研究均表明，腫瘤生長依賴於腫瘤血管生成，腫瘤血管的生成是腫瘤生長和轉移的基礎。有研究表明NF-KB在腫瘤血管生成過程中可能具有核心的調節作用，同時誘導型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)的活性亦與腫瘤的血管生成具有密切關系。眾多學者的研究結果顯示，NF-KB除了調節iNOS繼之調節VEGF外，其他血管生成因子如TGF-B、TNF-α、IL-12ct、IL-8均含有NF-KB的特異性結合位點，其表達受NF-KB的調控，用NF-KB反義核苷酸能夠抑制TNF-α誘導的血管生成。所以，NF-KB對血管形成乃至腫瘤的發生發展具有核心的調節作用。
3.2抑制NF-KB與細胞雕亡許多研究己證實NF-KB是多種信號轉導途徑的匯聚點[6，7]。由於NF-KB能特異性識別並結合目的基因上的KB序列，利用這個特性，可合成包含KB序列的雙鏈ODNs，將其轉入靶細胞核，可競爭性結合核內激活的NF-KB，使NF-KB不能發揮作用，這一策略也被稱為decoy。NF-KBdecoyODNs已經在心血管疾病、炎癥性疾病、器官移植和腫瘤[8，9]的治療研究中都取得了令人滿意的結果。Toll樣受體4(TLR4)蛋白是新近發現的天然免疫系統中的細胞跨膜受體，是聯系先天免疫與後天免疫的橋梁。TLR4能介導腸上皮細胞對細菌胞壁成分LPS的高反應性，在輔助因子MD-2、CD參與下與革蘭陰性細菌內毒素(ET)的主要成分LPS結合，激活下遊信號轉導分子，導致NF-KB被激活。所以TLR4是將LPS信號由胞外轉向胞內的關鍵信號分子。腸上皮細胞受到刺激後能分泌IL-8，IL-8是一種重要的炎癥趨化因子，能趨化腸黏膜固有層炎性細胞，放大免疫反應。徐曉雲等[10，11]的研究證實，NF-KBdecoyODNs在體外能明顯抑制SW480細胞TLR4mRNA及IL-8的表達。
脂磷壁酸(1ipoteichoicacid，LTA)是由1，3磷酸二酯鍵連接的線性磷酸甘油多聚體，為雙歧桿菌(Bifidobacterium)的重要表面分子，具有抗腫瘤，誘導腫瘤細胞雕亡的作用。TLR是LTA的天然配體，為一種能誘導NF-KB信號途徑的啟動受體，其可提高NF-KB的表達，進而刺激產生大量細胞因子發揮天然免疫的效應[12]。也有報道認為，TLR在誘導機體細胞的雕亡中也發揮著重要的作用。通過實驗發現，雙歧桿菌LTA可通過信號轉導途徑下調NF-KB的表達。推測可能是由於抑制了雕亡抑制蛋白(Inhibito-ryApoptosisProtein，lAP)的表達，使Caspases激活而誘導細胞雕亡的發生。
NF-KB在結腸癌組織中的表達及兩者之間的關系(下)
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這主要是要讓大家知道所謂的慢性發炎是怎麼一回事，
NF-KB是什麼，IKK抑制劑又是什麼，不過說來話長，也太專業了，
知道要怎樣讓人體的慢性發炎減少或消失是比較重要的！
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http://otl.sinica.edu.tw/index.php?t=9&group_id=21&article_id=1255
本院覽號：14A-940824
創作人：蕭培文
智財權：獲證專利TW I 324521、 TW I 405966、CN 101313926B、US8,597,701摘要：
攝護腺癌在北美是第二男性死亡原因，於歐亞亦有越來越嚴重之趨勢，而目前的賀爾蒙療法無法有效治療惡性攝護腺癌，本研究發出一套報導細胞株，可以檢驗攝護腺癌細胞對於藥物之反應。同時發現以蟛蜞菊內脂（Wedelolactone)抑制IKKα可以有效的控制惡性攝護腺癌細胞之生長，以此可研發新的方式治療惡性攝護腺癌，其相關發現與技術可運用在藥物研發與研究治療前列腺肥大、乳癌、禿頭、青春痘、骨質酥鬆症、性冷感、油性皮膚等問題。
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